Foi fundado no dia 13 de setembro de 1937, na casa do Sr. César Alexandre Aboud, na Rua da Paz, n° 846, no Centro da Cidade de São Luís do Maranhão, com o nome de "Cicle Moto de São Luís". A agremiação tinha a finalidade de promover os esportes de duas rodas: o motociclismo e o ciclismo. A primeira diretoria foi composta por Capitão José de Ribamar Campos (Presidente), Capitão Aluísio de Andrade Moura (Vice-Presidente), Raimundo Baima (1° Secretário), Nagib Moucherek (2° Secretário) e Antenor Monroe (Tesoureiro). As cores escolhidas para a nova entidade eram o verde e o branco.

O futebol só estaria presente na vida do clubes dois anos depois, por influência de César Aboud, trocando as cores do clube para o vermelho e preto. Em 17 de setembro de 1939 faria sua primeira partida amistosa contra o Ateneu Teixeira Mendes, clube campeão estudantil, empatando pelo placar de 1 a 1 - Bibi foi o autor do primeiro gol da história do clube que jogou com Wilson, Jaime e Adolfo; Pavão, Feliciano e Mozabá; Bibi, Elvitre; Leônidas, Ary e Bilau.

O Moto Club filiou-se à Federação Maranhense de Desportos no ano de 1940, participando do Campeonato Maranhense daquele ano, terminando na quinta colocação.

Em 1944 conquista seu primeiro título estadual, que seria o início de um hepta-campeonato, foi campeão de 1944 a 1950. Neste período, em 1948, conquista um dos títulos mais importante da Região Norte do Brasil: A Taça dos Campeões do Norte que, além do Moto, teve a participação do Paysandu (campeão invicto do paraense de 1947) e Fortaleza (campeão cearense de 1947).

No ano de 1960, o Moto Club disputou pela primeira vez uma competição oficial da Confederação Brasileira de Desportos (atualmente Confederação Brasileira de Futebol), denominada Taça Brasil, que reunia todos os campeões estaduais e classificava o campeão para a Taça Libertadores da América. O Rubro-Negro maranhense foi vice-campeão da zona norte e oitavo geral no geral. No Campeonato Brasileiro da Série A estreou em 1973, ficando na 39ª colocação. Sua última participação na Série A foi no ano de 1986 (55° colocado).

No dia 14 de setembro de 2003, o Centro de Treinamento do Moto Club de São Luís, denominado "Dr. José Pereira dos Santos" foi oficialmente inaugurado. O CT conta com dois campos de futebol de medidas oficiais. O campo principal é utilizado pelo time principal e recebeu o nome de "Hamilton Sadias Campos", o maior artilheiro de todos os tempos do Moto Club de São Luís. O outro campo é utilizado pelas divisões de base do clube e recebeu o nome de "Baezinho". Além dos campos, o CT tem vestiário, rouparia, sala da presidência, sala de troféus, sala de imprensa, sala de reuniões e departamento médico.

O Moto Club é o segundo maior vencedor do estado com 23 conquistas.